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热门文献速递

2023年3月底，CRISPR的先驱者，华人科学家张锋教授及其团队在 Nature 期刊发表了题为：Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system 的研究论文。

01文章概览

文章中张峰团队的研究者们从微生物中取材，制造出了全新的蛋白递送系统。该系统形似“注射器”，可以通过改变结合基团以接近100%的效率靶向特定细胞，递送Cas9蛋白等基因编辑组件或生物毒素，以实现基因编辑、调控特定生理过程乃至杀死癌细胞等目的。

内共生细菌（Endosymbiotic bacteria）是一类特殊的细菌，它们可以寄生在宿主细胞的内部，并已进化出复杂的传递系统使其分泌调节宿主细胞的生物因子。例如，细胞外可收缩注射系统（eCIS），正是这样一种类似于“注射器”的大分子复合物。eCIS通过驱动一个“针头”结构穿透细胞膜，然后将携带的蛋白质有效载荷注入到真核细胞中。

通过重新编程的pvcs进行蛋白质递送的模型

在这项最新研究中，张锋团队首先选定了eCIS的一个亚型——Photorhabdus virulence cassette（PVC）。PVC由一个约20kb的操纵子组成，包含16个核心基因（pvc1-16），以及下游的有效载荷Pdp1和Pnf。研究团队发现，PVC有效载荷蛋白的N端高度无序区域是其“包装结构域”，只要将其与想要递送的蛋白（例如GFP）融合，就能将其加载到PVC复合体中。

PVC系统可以被重新编程以在真核细胞中定制蛋白递送

于是，研究团队使用人工智能蛋白设计平台AlphaFold，通过氨基酸序列预测蛋白质结构，重新设计了发光杆菌的注射器，使之从靶向结合昆虫细胞改为靶向结合人类细胞。类似的，这套系统也可以学会靶向小鼠细胞。细胞实验的结果显示，经过改造，“注射器”识别人类细胞和小鼠细胞的效果接近100%。

02未来应用方向

同时，研究人员通过重新设计发光杆菌eCIS的另一部分，还能根据需要让它们装载不同的蛋白质，包括基因编辑系统的核酸酶Cas9、碱基编辑器、可以杀死癌细胞的毒素等。

重新设计细菌的胞外可收缩注射系统，将其改造为专门靶向特定人类细胞递送所需蛋白质的装置

结果表明，PVC系统经过改造后可以在细胞和体内靶向递送蛋白质，并在基因编辑、癌症治疗和临床靶向递送等领域展现出广阔的应用前景，未来可能成为许多生物疗法的关键递送工具。

03文章中的实验材料：质粒

在最后的实验数据部分，张峰团队也将文章中使用到的质粒都寄存在了全球非盈利质粒收藏中心：Addgene，以便于对该技术感兴趣的其他科学家可以便捷的获得同款质粒。

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https://www.addgene.org/browse/article/28233921/

04ADDGENE与伟德BETVLCTOR1946

ADDGENE成立于2004年，位于美国马萨诸塞州，是一家非营利性的机构，最初由三位华人科学家一起建立，其目的是帮助科学家更好的分享和收藏质粒。

在ADDGENE建立之前，科学家们分享质粒是一件非常困难的事情。ADDGENE建立后，科学家发表文章中如涉及到质粒，只需要将质粒寄送给ADDGENE，他们就会负责后续的质粒分发工作。其他科学家读到这篇文献后，可以很方便的从ADDGENE获取需要的质粒用于以后的研究。Addgene的使命是：通过加快对有质粒、病毒、文库等有用材料和信息的研究和分享，以加快科学的研究和发现。

截止目前ADDGENE共有质粒122,816种（来自5,499个实验室），768种病毒（其AAV病毒742种，慢病毒26）种，向全球111个国家进行分发，未来ADDGENE还将开始分发抗体产品，并提供这些抗体在实验室中应用的一些数据结果，以供全球科学家参考。同时，ADDGENE也建立了AAV病毒的数据共享中心，分享全世界科学家在AAV方面的最近研究结果。

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参考文献

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7

[2]https://www.instrument.com.cn/news/20230330/658254.shtml